Propofol（プロポフォール）の抗酸化作用
土屋正彦
現在酸素は大気中に20.9％という高濃度で存在するが、地球上に生命が誕生した当時はほとんど存在せず、数十億年をかけて徐々に増加してきた（図1）。生物進化は、一面でみると生物がこの酸素濃度の増加に適応する過程であった(1)。
一部の生物は、酸素分子を呼吸の電子受容体とすることで多大な生化学エネルギーの産生を可能にし、また酸素を使った酸化酵素反応や酸素添加酵素反応により種々の代謝産物を生み出すようになった。それが好気性生物であり、そのシステムは大変効率がよかったため、好気性生物が広く繁栄するにいたった。
しかし、酸素はその高い反応性ゆえ、それを利用する生物を、その細胞成分が非特異的に酸化される危険にさらすこととなった。つまり、酸素を利用することは、生命維持にとって利益も高いが、同時にその存在自体をも危うくする可能性を持つ、いわば両刃の剣なのである。
そのため、好気性生物は、酸素や酸素分子から派生する反応性の高い化合物、つまり活性酸素やフリーラジカル（表）を消去するシステムを持ち、常に酸素傷害（酸素ストレス）を最小限に押さえる努力をしながら酸素を活用している。そのシステムの主なものが、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)やカタラーゼなどの酵素群であり、ヘモグロビンやセルロプラスミンなどの金属イオンをキレートするタンパク質群であり、またビタミンEやビタミンCなどの抗酸化物質群である。
通常、我々の体内でも、これらのシステムのおかげで活性酸素が産生されてもすぐに消去され、酸素ストレスが問題になることはない。しかし、何らかの原因で活性酸素やフリーラジカルの産生が増加するような場合、あるいは活性酸素・フリーラジカル消去システムの機能が低下するような場合には、酸素傷害が生ずる危険がある。
手術患者や集中治療を要する重症患者は、炎症によるマクロファージや白血球の活性化、血圧の変動や手術操作によって生ずる反復する組織レベルでの虚血再灌流や、高濃度酸素の投与などにより、常に過大な酸素ストレスを受けている。さらに出血や体液の漏出、異化同化の異常により、活性酸素・フリーラジカル消去システムの機能も低下している。そのため酸素ストレスによる傷害が出やすい病態にある(2)。したがって、抗酸化作用を持つ薬剤を投与して患者の酸素ストレスを軽減することはきわめて有益性が高いと考えられる。
その治療戦略に従い、我々はICUや手術室でよく使う薬剤の抗酸化作用を検証してきた(2)。それらの薬剤の中には実験室レベルでは一定の抗酸化作用を示すものもあったが、臨床的に明らかな有用性を認めるものはなかった。活性酸素やフリーラジカルは体内で次々に発生するため抗酸化剤の通常の投与量ではとても太刀打ちできないのである。いわば大海に薬剤を入れて治療するようなものである。
一般に、抗酸化剤は活性酸素やフリーラジカルを消去する時、自らは酸化され消去能を失ってしまう。従って、外来性の抗酸化剤が生体内で活性酸素を消去するためには、十分な濃度が必要なだけでなく、生体内のレドックスサイクルに組み込まれて繰り返し還元再生（リサイクリング）される必要がある(1)。再生可能であれば、見かけは少ない量でも一定の抗酸化作用が期待される。
その典型的な例がビタミンEである(3-6)。ビタミンEは生体内では合成できず生体内濃度もごく低い。しかし、活性酸素を消去して自らが酸化されても、生体内のレドックスサイクル、特にビタミンCにより還元再生（リサイクリング）を受ける。そのメカニズムのおかげで強い抗酸化作用を発現することができる（図2A）。
多くの薬剤はこのような生体内での再生還元反応に組み込まれることがないため、臨床的に十分な抗酸化作用を示すことはできない。
プロポフォールはビタミンEと類似のフェノール骨格を持つ（図3）ことから、麻酔鎮静作用に加え、抗酸化剤としての作用が期待される(7)。
電子スピン共鳴法(ESR)を用いた化学反応論的研究によりその反応性が検討され、１分子のプロポフォールは２分子の脂質ラジカルを消去する能力があることが明らかにされた(8)。さらに、ラット肝臓ミトコンドリアでの脂質過酸化を抑制すること(9)や、好中球からの活性酸素産生を抑制すること(10)、摘出心臓で虚血再潅流障害(11)や活性酸素による機能障害(12)を抑制すること、脳組織においても同様に虚血再潅流障害を軽減すること(13)などが報告されている。
我々も、cis-parinaric acidとphycoerythrinという酸素ストレスに鋭敏な２種類の蛍光色素による抗酸化活性測定法を開発し(2,4,6)、プロポフォールの強力な抗酸化作用を証明した(7,14)。さらに、赤血球膜(7)および動脈内皮細胞(14)への酸素ストレス傷害を有意に軽減することも明らかにした（図4）。
また、直接の抗酸化作用ではないが、プロポフォールが白血球のアポトーシスを誘導することも発見した(15)。敗血症患者では白血球のアポトーシスが異常に遅延して臓器障害を引き起こす現象が認められており、プロポフォールのアポトーシス誘導作用は、そうした敗血症患者の治療に好ましいものと考えられる。さらに、プロポフォールは炎症性サイトカインの産生を抑制することが報告されている(16)。
このようにプロポフォール分子の持つ抗酸化作用は次第に明らかにされつつあるが、プロポフォールが生体内で有効な抗酸化剤として機能するためには、上述のように生体内のレドックスサイクルに組み込まれる必要がある。
そこで、我々は生きているラットの循環する血液をそのままESR装置で直接測定する方法を開発し、生体内での活性酸素の生成を解析した(7)。その結果、活性酸素やフリーラジカルを消去して自らが酸化され抗酸化能を失ってしまったプロポフォールは、循環血液中でビタミンCと反応して還元再生（リサイクリング）され、再び抗酸化剤として働き出すことが確認できた（図2B）。また同様の反応は赤血球膜でも認められた(7)。プロポフォールは、今までの抗酸化剤とは異なり、生体内でレドックスサイクルに組み込まれ常に抗酸化作用が再生されるという特性を有していたのである。
したがって、プロポフォールの抗酸化作用は臨床的にも十分通用すると考えられ、その有用性を検証する研究が行われつつある。我々は、プロポフォールで麻酔した場合、手術に起因する酸素ストレスから赤血球が保護され術後の貧血の進行が有意に抑制されることを明らかにした(7)（図5）。麻酔薬にプロポフォールを選択することにより、周術期の輸血の必要性を大幅に減少させることができると考えている。
また、別のグループにより、ターニケットによる四肢の虚血再灌流でプロポフォール麻酔下では血漿および虚血筋肉組織での脂質過酸化反応が有意に抑制されることが報告されている(17)。
一般に鎮静薬や麻酔薬は、持続的にかつ高濃度で使用される。そのため、それらの薬剤が一定の治療効果を有している場合には、その作用を積極的に活用して原疾患の治療を補助することができる。この治療戦略をtherapeutic sedation and anesthesiaと呼び、麻酔鎮静薬の選択の一つの基準となる(1)。麻酔鎮静作用に加えて強力な抗酸化作用を有するプロポフォールはtherapeutic sedation and anesthesiaを可能にする薬剤の一つであり、より積極的に使用する価値は高いと考えられる。

参考文献

1.土屋正彦、浅田章、井上正康. 生体にとっての活性酸素の意義. ICUとCCU 2003;27:649-60.

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