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ゲノム免疫学
- Immunology and Genomics

基本情報

学域名 老年医科学講座 ゲノム免疫学
(英語表記) Immunology and Genomics
代表者 顔写真
教授

植松 智
- Satoshi Uematsu
場所 学舎 18階
連絡先 TEL:06-6645-3926
MAIL:uematsu.satoshi(at)med.osaka-cu.ac.jp
ホームページ http://www.med.osaka-cu.ac.jp/immunology-genomics/ link
概要  腸管は、食餌性抗原や常在菌に対して免疫寛容を誘導する一方で、侵入してくる病原体に対しては適切に免疫応答を誘導し、その排除を行います。腸管粘膜に存在している樹状細胞やマクロファージといった自然免疫細胞は、非常にユニークな特性を持っており、Th17細胞、制御性T細胞、IgA産生B細胞の誘導など腸管に特徴的な獲得免疫応答を誘導します。
 当研究室では腸管粘膜に存在する個々の自然免疫細胞の機能を丹念に明らかにし、活性化と寛容の絶妙なバランスをとる腸管免疫の全貌に迫りたいと考えます。自然免疫は免疫応答の「入り口」であり、そこをコントロールすることによって免疫全体を制御できると思われます。また、バイオインフォマティクスを駆使し、細菌、真菌、バクテリオファージといった腸内共生微生物叢の解析パイプラインの構築と網羅的なメタゲノム解析を実践しています。最近の研究により、腸内微生物叢の異常が様々な疾患と関連する報告がなされており、病態の原因、増悪に関わる腸内微生物の同定を試みます。宿主側の重要な因子である腸管の自然免疫細胞、寄生体側の因子である腸内常在微生物を標的として、難治性の炎症性腸疾患、花粉症などのアレルギーの新規治療法、肥満や糖尿病などの代謝疾患の制御、より強力な癌治療、次世代粘膜ワクチンの開発を進めて行きます。

教育方針

学部教育

  • 「遺伝医学」の講義を2コマ行います。
    免疫学、微生物学の最新の知見に基づく教育を実践します。

臨床教育(研修医の育成)

  • 当教室は基礎医学の講座ですが、Research mindを持ったPhysician scientistの養成のために、常に医療現場を意識し、橋渡し研究を実践できる教育を推進します。

研究指導

  • 粘膜特異的な生体防御応答、免疫寛容誘導の理解を深めてもらいます。また、腸内微生物と粘膜免疫応答の異常によって、いかにして疾患が発症するかを解明し、疾患の制御、克服に向けて応用出来る原理の確立ができるように思考力を養ってもらい、Research mindを持ったPhysician scientistに育成したいと考えます。具体的には、個体レベルの免疫応答の解析(分子細胞生物学や免疫学の技術を駆使)に精通し、ヒト病態に近い遺伝子改変動物を用いた独創性の高い研究の実施(遺伝子改変動物の作製、解析の習熟)をします。また、腸内微生物の核酸単離、次世代シークエンス解析、インフォマティクス解析にも習熟してもらいます。徹底したディスカッションに基づくテーマ設定、プロジェクト遂行を心がけ、ミーティング(原則英語)による研究発信力の強化にも努めます。さらに、しっかりとした研究倫理の啓発も行います。これらの過程を通して、独立して研究を遂行できるプロフェッショナルな研究者と新しい治療法を創出できるPhysician Scientistの育成を行いたいと考えます。

研究について

遺伝子改変動物や各種疾患動物モデルを用いて、腸管粘膜固有層の自然免疫細胞の機能解析を行い、腸管自然免疫細胞を標的とした新規治療法の開発を行います。ヒト糞便中の腸内細菌・ウイルスのメタゲノム解析を行い、日本人健常者のデータベースを構築します。さらに、健常者のデータベースを基盤として、炎症性腸疾患(クローン病や潰瘍性大腸炎)、関節リウマチ、神経変性疾患(パーキンソン病など)、肥満、糖尿病患者などの腸内細菌、ウイルス解析を行い、腸内細菌の構成異常(dysbiosis)関連疾患に対する新規治療法の開発を行います。

教室を代表する業績

  • Usui Y, Kimura Y, Satoh T, Takemura N, Ouchi Y, Ohmiya H, Kobayashi K, Suzuki H, Koyama S, Hagiwara S, Tanaka H, Imoto S, Eberl G, Asami Y, Fujimoto K, Uematsu S. Effects of long-term intake of a yogurt fermented with Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus 2038 and Streptococcus thermophilus 1131 on mice. Int Immunol. 2018 Jun 26;30(7):319-331. doi: 10.1093/intimm/dxy035.
  • Ouchi Y, Patil A, Tamura Y, Nishimasu H, Negishi A, Paul SK, Takemura N, Satoh T, Kimura Y, Kurachi M, Nureki O, Nakai K, Kiyono H, Uematsu S. Generation of tumor antigen-specific murine CD8+ T cells with enhanced anti-tumor activity via highly efficient CRISPR/Cas9 genome editing. Int Immunol. 2018 Apr 3;30(4):141-154. doi: 10.1093/intimm/dxy006.
  • Takemura N, Kurashima Y, Mori Y, Okada K, Ogino T, Osawa H, Matsuno H, Aayam L, Kaneto S, Park EJ, Sato S, Matsunaga K, Tamura Y, Ouchi Y, Kumagai Y, Kobayashi D, Suzuki Y, Yoshioka Y, Nishimura J, Mori M, Ishii KJ, Rothenberg ME, Kiyono H, Akira S, Uematsu S. Eosinophil depletion suppresses radiation-induced small intestinal fibrosis. Sci Transl Med. 2018 Feb 21;10(429). pii: eaan0333. doi: 10.1126/scitranslmed.aan0333.
  • Takemura N, Kawasaki T, Kunisawa J, Sato S, Lamichhane A, Kobiyama K, Aoshi T, Ito J, Mizuguchi K, Karuppuchamy T, Matsunaga K, Miyatake S, Mori N, Tsujimura T, Satoh T, Kumagai Y, Kawai T, Standley DM, Ishii KJ, Kiyono H, Akira S, Uematsu S. Blockade of TLR3 protects mice from lethal radiation-induced gastrointestinal syndrome. Nat Commun. 2014 Mar 18;5:3492. doi: 10.1038/ncomms4492.
  • Fujimoto K, Karuppuchamy T, Takemura N, Shimohigoshi M, Machida T, Haseda Y, Aoshi T, Ishii KJ, Akira S, Uematsu S. A new subset of CD103+CD8a+ DCs in the small intestine express TLR3, TLR7 and TLR9, and induce Th1 response and CTL activity. J Immunol. 186(11):6287-95, 2011.
  • Uematsu S, Fujimoto K, Jang MH, Yang BG, Jung YJ, Nishiyama M, Sato S, Tsujimura T, Yamamoto M, Yokota Y, Kiyono H, Miyasaka M, Ishii KJ, Akira S. Regulation of humoral and cellular gut immunity by lamina propria dendritic cells expressing Toll-like receptor 5. Nat Immunol. 9(7):769-76, 2008.
  • Uematsu S, Kaisho T, Tanaka T, Matsumoto M, Yamakami M, Omori H, Yamamoto M, Yoshimori T, Akira S. The C/EBPbeta isoform 34-kDa LAP is responsible for NF-IL-6-mediated gene induction in activated macrophages, but is not essential for intracellular bacteria killing. J Immunol. 179(8):5378-86, 2007.
  • Uematsu S, Jang MH, Chevrier N, Guo Z, Kumagai Y, Yamamoto M, Kato H, Sougawa N, Matsui H, Kuwata H, Hemmi H, Coban C, Kawai T, Ishii KJ, Takeuchi O, Miyasaka M, Takeda K, Akira S. Detection of pathogenic intestinal bacteria by Toll-like receptor 5 on intestinal CD11c+ lamina propria cells. Nat Immunol. 7(8): 868-74, 2006.
  • Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell. 124(4):783-801, 2006. Review.
  • Uematsu S, Sato S, Yamamoto M, Hirotani T, Kato H, Takeshita F, Matsuda M, Coban C, Ishii KJ, Kawai T, Takeuchi O, Akira S. Interleukin-1 receptor-associated kinase-1 plays an essential role for Toll-like receptor (TLR)7- and TLR9-mediated interferon-{alpha} induction. J Exp Med. 201(6):915-23, 2005.
  • Uematsu S, Matsumoto M, Takeda K, Akira S. Lipopolysaccharide-Dependent Prostaglandin E(2) Production Is Regulated by the Glutathione-Dependent Prostaglandin E(2) Synthase Gene Induced by the Toll-Like Receptor 4/MyD88/NF-IL6 Pathway. J Immunol. 168(11):5811-5816, 2002.

主な研究内容

現在の主な研究テーマ

  • 腸管粘膜固有層の自然免疫細胞群の機能解析
概要 腸管粘膜固有層から細胞を単離する技術を確立しました。粘膜固有層の自然免疫細胞群が、マクロファージマーカーであるCD11bと樹状細胞マーカーであるCD11cの発現によって、4つのサブセット:2種類の樹状細胞(CD11chighCD11blowとCD11chighCD11bhigh)、マクロファージ(CD11cintCD11bint)、好酸球(CD11cintCD11bhigh)に分かれる事を報告しました(Uematsu S, et al. Nat Immunol. 2008.) 。各サブセットの感染防御や、炎症誘導における役割を解析しています。
  • 放射線腸障害における自然免疫の役割
概要 放射線は臓器の感受性によって、様々な障害を誘導します。腸管は放射線に対して感受性の高い臓器であり、急性期には、下痢、吸収低下、細菌性腸炎によって亜急性に死亡します(消化管症候群)。私たちは、この急性放射線腸障害に二本鎖RNAを認識する自然免疫受容体のToll-like receptor 3 (TLR3)が病態の増悪に関わることを示しました(Takemura N, et al. Nat Commun. 2014.)。現在、TLR3を標的として放射線誘導性急性粘膜障害の治療法を開発しています。また、悪性腫瘍の腹膜播種などに対して腹部放射線照射が行われた際の晩発性放射線障害として、腸管の線維化が誘導されます。この線維化には、好酸球が必須の役割を果たすことを示しました。Interleukin-5 receptor α(IL-5Rα)に対する特異的抗体によって好酸球を除去することで線維化を抑制することができました(Takemura N, et al. Sci Transl Med. 2018.)。好酸球を標的とした放射線誘導性線維症の治療法の開発も進めています。
  • 次世代粘膜ワクチンの開発
概要 当研究室では、これまでの腸管粘膜固有層の特異的な樹状細胞の解析を基盤として、次世代粘膜ワクチンの開発を行っています。注射によるワクチン投与であるにも関わらず、全身免疫だけでなく腸管において抗原特異的IgAを誘導できる粘膜アジュバントを発見しました。この粘膜アジュバントを用いた初期免疫後、経口、経気道、経膣に抗原のみを追加免疫することで非常に高力価の抗原特異的sIgAを長期間誘導できます。この免疫法を新規ワクチン接種法として特許出願しました(PCT/JP2016/67403)。現在、このワクチン接種法を次世代粘膜ワクチンとして、ヒトへの応用を進めています。
  • 日本人健常者の腸内細菌、ウイルス叢のデータベース構築
概要 東京大学医科学研究所ヘルスインテリジェンスセンターの井元清哉教授およびヒトゲノム解析センターの宮野悟教授との共同研究で、医科学研究所のスーパーコンピュータShirokane3を使用し、腸内細菌、ウイルス叢の超高速解析パイプラインの構築を行っています。このパイプラインを用いて、日本人健常者の糞便を解析し、世界初の同一糞便における腸内細菌叢とウイルス叢のデータベースの構築を進めています。腸内ウイルスの多くは腸内細菌に感染するバクテリオファージであり、シークエンスデータからバクテリオファージの宿主同定も合わせて進めています。腸内細菌を制御できる新規バクテリオファージ療法の基盤を構築しています。
  • 疾患メタゲノム解析によるdysbiosis関連疾患の治療法の開発
概要 昨今、炎症性腸疾患のような腸管の疾患だけでなく、自己免疫疾患、糖尿病、循環器系疾患、さらに自閉症などでもdysbiosisが存在し、それらが病態と密接に関わっていることが明らかとなりました。当研究室ではdysbiosis関連疾患における腸内細菌、ウイルス叢のメタゲノム解析を行い、病態に関連する微生物の検索や新規治療法の開発に取り組んでいます。

臨床への取り組み

基礎研究で得られたシーズに対しては可能な限り特許化を行います。製薬企業との共同研究を推進し、創薬、製剤化を進めます。現在、放射線粘膜障害の治療法の開発、炎症性腸疾患の治療法の開発、各種粘膜感染症や腸内細菌の制御を可能とする次世代粘膜ワクチンの開発、dysbiosis関連疾患の制御を目指した革新的なファージ療法の開発を進めています。

スタッフ

教授 植松 智
助教 藤本 康介
病院講師 中野 嘉子

参考写真

講座一覧

免疫制御学
生体機能解析学
遺伝子制御学
分子制御学
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