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腎臓病研究部門

腎臓病、代謝異常を中心に診療する内科として、以下のような内容で研究を行ってきました。臨床の教室として、基礎研究と臨床研究の橋渡しになるようなテーマを目指しています。

多機能糖蛋白質fetuin-A

森克仁(准教授)、上殿英記(病院講師)、越智章展(講師)、仲谷慎也(講師)
文責 森克仁 (E-mail: ktmori at med.osaka-cu.ac.jp)
※アドレスの「 at 」の部分を「@」に変えてお送りください。

1944年に牛の胎児血清から単離された、血中に豊富に存在する糖蛋白質です。肝で合成・分泌され、生体内で様々な生理的、病理的な役割を果たしています(図1)1, 2
(図1)
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  • Fetuin-Aとインスリン抵抗性
    2型糖尿病の発症・進展にはインスリン抵抗性が深く関わっています。これまで血中fetuin-Aとインスリン抵抗性に正の相関関係があることを報告してきました3, 4。糖尿病治療薬であるピオグリタゾン(アクトス®)投与は2型糖尿病患者における血中fetuin-A濃度を低下させ5、また、培養細胞、マウスを用いた基礎実験では、ピオグリタゾンが肝のPPARγを介してfetuin-A発現を抑制することを示しました6。近年、遊離脂肪酸がToll-like receptor 4 (TLR4)を介してインスリン抵抗性を惹起する際にfetuin-Aがアダプター蛋白として機能することが報告され、注目を集めています。
  • Fetuin-Aと動脈硬化
    Fetuin-Aはインスリン抵抗性惹起作用を有するため、動脈硬化との関連が推測されます。我々を含め、fetuin-Aと早期動脈硬化との関連が報告されています7。ただし、糖尿病や脂質異常、あるいは慢性腎臓病(CKD)が増悪し動脈硬化が進展すると、下記の血管石灰化抑制作用も相まって、多くの矛盾する論文が報告され議論となっています。対象の臨床背景を考慮して解釈することが必要だと考えています(図2) 1, 2
  • Fetuin-Aと血管石灰化
    石灰化抑制作用はfetuin-Aの最もよく知られた機能です。進展したCKD、特に透析患者では血管石灰化をしばしば認め、予後にも影響するため、世界中で精力的な研究がなされてきました。ただし、我々の検討では、末期腎不全に至らずとも、fetuin-Aは血管石灰化と負の有意な相関関係を認めました8,9
  • Fetuin-Aと末期腎不全・尿毒症毒素
    上述の透析患者では、fetuin-A低値群では、予後不良であることが知られています。ただし、fetuin-Aが低下する機序は不明でした。我々は尿毒症毒素の一つであるインドキシル硫酸が肝細胞におけるfetuin-A発現を低下させることを見出しました。興味深いことに、インドキシル硫酸はダイオキシン類の受容体として知られるAryl hydrocarbon receptorを介して、そのfetuin-A低下作用を発揮していました10
    (図2)
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  • 今後の展望
    Fetuin-Aの石灰化抑制作用は主にカルシウム、リンとの複合体であるコロイド状のcalciprotein particles (CPPs)を形成し、ハイドロキシアパタイトの析出を防ぐことで発揮されます。現在、血中のCPPsの形成されやすさ(石灰化傾向: T50 test)(仲谷慎也;講師)を測定するアッセイを使用し、透析患者における予後との関連を検討しています。また、石灰化ストレスで産生されるCPPsを合成し、その生物学的意義を基礎実験で確認中です。

Calciprotein particles(CPP)の生理的機能に関する研究

上殿英記(病院講師)、森克仁(准教授)
文責 上殿英記 (E-mail: uedono1217 at yahoo.co.jp)
※アドレスの「 at 」の部分を「@」に変えてお送りください。

肝臓で合成される多機能糖蛋白質であるfetuin-Aの特徴の一つとして石灰化抑制作用があります。具体的には慢性腎不全の方における石灰化ストレスに対してfetuin-AはCa、Pと複合体Calciprotein particles(CPP)を形成する事によって石灰化抑制作用を示します。しかし近年このCPPが全身で慢性炎症を誘導、細胞傷害を引き起こすCPP病原体説が提唱されています。私はこのCPPの全身における生理的機能について基礎で検討行っています。

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Effects of fetuin-A-containing calciprotein particles (CPPs) on posttranslational modifications of fetuin-A in HepG2 cells( in preparation)

糖尿病性腎症と薬物療法

森克仁(准教授)
文責 森克仁 (E-mail: ktmori at med.osaka-cu.ac.jp)
※アドレスの「 at 」の部分を「@」に変えてお送りください。

  • 血糖コントロール
    糖尿病性腎症は透析導入の原疾患の第一位であり、その対策が急務です。近年は、糖尿病性腎臓病 (DKD)という概念も提唱され、話題を呼んでいます。血糖コントロールを良好に維持することは糖尿病治療の基本となりますが、腎機能低下症例では低血糖が生じやすく、また、薬物療法もインスリン療法が中心でした。しかし、医療の進歩に伴い、腎機能低下症例でも、低血糖を来しにくく、かつ有効性を期待できる新規薬剤が登場してきました。我々の教室では、持続血糖モニター(CGM)を用いて、重度の腎機能低下を認める糖尿病症例を対象に、従来の速効型インスリン製剤に対する超速効型インスリン製剤・グルリジンの有用性を示しました11。また、従来の経口血糖降下薬に比較して、DPP-4阻害薬は腎機能低下症例に対しても、有効で、かつ安全に使用できる可能性があるため、血液透析中の2型糖尿病症例において、ボグリボースを対照にDPP-4阻害薬・リナグリプチンの血糖コントロールに対する優越性を無作為化割付試験で報告しました12。同様に、透析中の2型糖尿病患者を対象に、DPP-4阻害薬・テネリグリプチンは血糖コントロールを有意に改善し、かつ低血糖を生じにくいことを、CGMを用いて示しました13。さらに、DPP-4阻害薬で十分な血糖降下作用を得られない腎機能低下症例には、レパグリニドが有効である可能性も報告しました14。糖尿病性腎症、DKDにおける糖尿病治療薬の使用について総説にまとめました(1)-(5)。
  • SGLT2阻害薬と今後の展望 
    糖尿病性腎症、あるいはDKDでは、透析導入の阻止が最重要課題です。臨床の場では、チーム医療を含む集約的治療が有効です。そのような中、新規のSGLT2阻害薬は、血糖コントロール改善作用をこえた腎保護作用を示唆する大規模臨床研究の結果が次々と報告されています。透析予防の観点からも、非常に期待されていますが、その機序が不明です。仮説として、SGLT2阻害薬による糸球体過剰濾過の改善や腎酸素化の改善などが挙げられています。現在、これらの仮説の検証のため、イヌリンクリアランス、あるいはblood oxygenation level-dependent MRI (BOLD MRI)を用いた臨床試験を実施、計画中です。森克仁(准教授)、待場優里(大学院生)
  • Mori K, Emoto M, Inaba M. Fetuin-A: a multifunctional protein. Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov. 2011;5(2): 124-146.
  • Mori K, Emoto M, Inaba M. Fetuin-A and the cardiovascular system. Adv Clin Chem. 2012;56: 175-195.
  • Mori K, Emoto M, Yokoyama H, et al. Association of serum fetuin-A with insulin resistance in type 2 diabetic and nondiabetic subjects. Diabetes Care. 2006;29(2): 468.
  • Maruo S, Mori K, Motoyama K, et al. Correlation analysis of monocyte subsets and insulin resistance considering fetuin-A involvement in patients with type 2 diabetes. Clin Transl Med. 2018;7(1): 9.
  • Mori K, Emoto M, Araki T, et al. Effects of pioglitazone on serum fetuin-A levels in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism. 2008;57(9): 1248-1252.
  • Ochi A, Mori K, Emoto M, et al. Direct inhibitory effects of pioglitazone on hepatic fetuin-A expression. PLoS One. 2014;9(2): e88704.
  • Mori K, Emoto M, Araki T, et al. Association of serum fetuin-A with carotid arterial stiffness. Clin Endocrinol (Oxf). 2007;66(2): 246-250.
  • Emoto M, Mori K, Lee E, et al. Fetuin-A and atherosclerotic calcified plaque in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism. 2010;59(6): 873-878.
  • Mori K, Ikari Y, Jono S, et al. Fetuin-A is associated with calcified coronary artery disease. Coron Artery Dis. 2010;21(5): 281-285.
  • Ochi A, Mori K, Nakatani S, et al. Indoxyl sulfate suppresses hepatic fetuin-A expression via the aryl hydrocarbon receptor in HepG2 cells. Nephrol Dial Transplant. 2015;30(10): 1683-1692.
  • Urata H, Mori K, Emoto M, et al. Advantage of insulin glulisine over regular insulin in patients with type 2 diabetes and severe renal insufficiency. J Ren Nutr. 2015;25(2): 129-134.
  • Mori K, Emoto M, Shoji T, Inaba M. Linagliptin monotherapy compared with voglibose monotherapy in patients with type 2 diabetes undergoing hemodialysis: a 12-week randomized trial. BMJ Open Diabetes Res Care. 2016;4(1): e000265.
  • Wada N, Mori K, Nakagawa C, et al. Improved glycemic control with teneligliptin in patients with type 2 diabetes mellitus on hemodialysis: Evaluation by continuous glucose monitoring. J Diabetes Complications. 2015;29(8): 1310-1313.
  • Mori K, Emoto M, Numaguchi R, et al. Potential Advantage of Repaglinide Monotherapy in Glycemic Control in Patients with Type 2 Diabetes and Severe Renal Impairment. Acta Endocrinol-Buch. 2017;13(2): 133-137
  • (1) 森克仁、 絵本正憲. (2015) 合併症 腎と糖代謝(第3回) 腎症・腎不全における薬物療法. プラクティス 32, 634-638
  • (2) 森克仁、稲葉雅章. (2016) 【糖尿病性腎症の克服を目指して〜up to date〜】 糖尿病性腎症の病期に応じた血糖管理. Pharma Medica 34, 37-42
  • (3) 森克仁、稲葉雅章. (2019) 【透析患者の糖尿病管理の新展開】薬物療法. 臨床透析 35, 45-50
  • (4) 糖尿病腎症の治療のポイント~早期腎症から透析療法まで~. 監修:稲葉雅章
    編:絵本正憲・森克仁、医薬ジャーナル社 271-278, 2016
  • (5) 腎臓専門医のためのCKD診療Q&A. 編:山縣邦弘・岡田浩一・斎藤知栄、東京医学社68-75, 2018

イヌリンクリアランスを用いた,ヒトにおける腎血行動態と各種病態との関連性

津田昌宏(講師)・上殿英記(病院講師)・病棟担当医
文責 津田昌宏 (E-mail: naranotsudadesu at infoseek.jp)
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 日本では慢性腎不全(chronic kidney disease; CKD)が悪化し末期腎不全により人工透析を行なっている人数が年々増加し、33万人を超えています。腎機能障害の進行を食い止めるには、早期診断・早期治療介入が必要です。CKDの診断には糸球体濾過量(glomerular filtration rate ; GFR)およびアルブミン尿(もしくは蛋白尿)の測定が必要です。
 一般的にGFRの測定は血清クレアチニン、年齢、性別から算出するestimated GFR (eGFR)が用いられますが,我々の施設ではGFR測定のゴールデンスタンダードであるイヌリンクリアランス(Cin)(図1)を測定しております。
 一方、アルブミン尿は糸球体高血圧を反映すると言われています。このような腎内局所の血行動態異常は早期慢性腎臓病において既に存在していることが想定されていますが、ヒトにおいて腎内局所の血行動態異常を精密に検索することは困難であり、行われていませんでした.  古くはGomezら(J Clin Invest 1953) がヒトでGFRと腎血漿流量(RPF)測定を用いて腎糸球体の血行動態を検索する方法を用いて検索し、さらにこの方法を発展させてGuidi等はヒトの本体性高血圧患者の腎内血行動態異常で報告しています(図2)(Am J Hypertens 2001)。  我々はCinとバラアミノ馬尿酸クリアランスを同時測定することでGFRとRPFを正確に測定し、Gomezの式を用いて腎内血行動態異常を精密に測定することで、各種病態との関連性について検討しております。

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  • Tsuda A, Ishimura E, et al. Association of Albuminuria With Intraglomerular Hydrostatic Pressure and Insulin Resistance in Subjects With Impaired Fasting Glucose and/or Impaired Glucose Tolerance. Diabetes Care. 2018;41: 2414-2420.
  • Tsuda A, Ishimura E, et al. Comparison of the Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) in Diabetic Patients, Non-Diabetic Patients and Living Kidney Donor
    Kidney Blood Press Res. 2016;41: 40-47.
  • Tsuda A, Ishimura E, et al. Poor Glycemic Control Is a Major Factor in the Overestimation of Glomerular Filtration Rate in Diabetic Patients. Diabetes Care. 2014;37: 596-603.
  • Uedono H, Tsuda A, Ishimura E et al. Relationship between serum uric acid levels and intrarenal hemodynamic parameters Kidney Blood Press Res. 2015;40: 315-22.
  • Uedono H, Tsuda A, Ishimura E et al. U-shaped relationship between serum uric acid levels and intrarenal hemodynamic parameters in healthy subjects. Am J Physiol Renal Physiol. 2017.1;312: F992-F997

常染色体優性多発性嚢胞腎に関する研究

仲谷慎也(講師)、西出孝蔵(大学院生)、森岡史行(大学院生)
文責 仲谷慎也 (E-mail: m2026719 at med.osaka-cu.ac.jp)
※アドレスの「 at 」の部分を「@」に変えてお送りください。

数千人に1人と最も頻度の高い遺伝性腎疾患であり透析導入第4番目の疾患である、常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)の診療・研究に力を入れています。まずは目の前の症例を大切にし、症例報告を行い、臨床的疑問点としてADPKDの診療的特徴・透析導入後の腎容積増大に対する薬剤の影響の検討・ADLに関する研究などを行っております。また分科会の委員として活動する医師もおり、ガイドライン作成や多施設共同研究、治験にも参加しております。

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  • Nakatani S, et al.Enlargement Suppression by Cinacalcet In ADPKD Patient with Hemodialysis: A Case Report. Arch Clin Med Case Rep. 2020;4: 623-631
  • Nakatani S, Ishimura E, et al. Long-Term Effects of High-Dose Tolvaptan for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Patients Case Rep Nephrol Dial. 2020;12: 9-17
  • Nakatani S, Ishimura E, et al. Novel Increasing Dose Regimen of Tolvaptan for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease in Patient With Low Tolerability Nephrology. 2018;23: 798-799

慢性腎臓病のバイオマーカーに関する研究 

仲谷慎也(講師) 森岡史行(大学院生)
文責 仲谷慎也 (E-mail: m2026719 at med.osaka-cu.ac.jp)
※アドレスの「 at 」の部分を「@」に変えてお送りください。

慢性腎臓病は腎臓だけでなく、炎症・貧血・酸化ストレス・尿酸代謝・CKD-MNDなど多岐わたり影響を及ぼします。慢性腎臓病における様々な分野でのバイオマーカーの検討をしています。最近では特に血清石灰化傾向(T50)に注目し、さまざまな病態で測定する予定です。

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これまで論文化となったバイオマーカー: 尿中アンジオテンシノーゲン・尿中鉄・尿中メガリン・酸化型/還元型アルブミンXOR(キサンチンオキシドリダクターゼ)・ビタミンD分画

  • Nakatani S, Mori K, Sonoda M, Uedono H, Tsuda A, Emoto M, Shoji T. Association between Serum Zinc and Calcification Propensity (T50) in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and In Vitro Effect of Exogenous Zinc on T50. Biomedicines2020;9;8(9)E337
  • Nakatani S, Yasukawa K, et al. Non-mercaptalbumin, Oxidized Form of Serum Albumin, Significantly Associated With Renal Function and Anemia in Chronic Kidney Disease Patients Sci Rep: 2018 14; 98: 16796
  • Nakatani S, Nakatani A et al. Urinary Iron Excretion is Associated with Urinary Full-Length Megalin and Renal Oxidative Stress in Chronic Kidney Disease. Kidney Blood Press Res. 2018 22;43: 458-470
  • Nakatani A, Nakatani S et al. Xanthine Oxidoreductase Activity Is Associated With Serum Uric Acid and Glycemic Control in Hemodialysis Patients. Sci Rep: 2017. 13; 15416
  • Nakatani S, Nakatani A et al Fibroblast Growth Factor-23 and Vitamin D Metabolism in Subjects With eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2. Nephron 2014 130 1190126.
  • Association between Serum Zinc and Calcification Propensity (T50) in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and In Vitro Effect of Exogenous Zinc on T50. Nakatani S, Mori K, Shoji T et alBiomedicines. 2020 ;8(9):E337.

腎生検組織を用いた研究

全員
文責 仲谷慎也 (E-mail: m2026719 at med.osaka-cu.ac.jp)
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当科では年間80-120例の腎生検をしております。同意を得られた方を対象に、生検時の血液・尿サンプルを保存し、将来の診断マーカーや関連項目のマーカー測定に使用する予定としております。また、微小変化型ネフローゼ症候群のうち、急性腎障害を併発する臨床的特徴の検討や、IgA血管炎におけるoxford分類の有用性の検討など、腎組織を用いた研究を行っています。
また一例一例、の気付きに関しては学会発表のみならずケースレポートで報告するように心がけています。

  • Nishide K, Nakatani S et al. Clinical and histopathological features of acute kidney injury in adult-onset minimal change nephrotic syndrome.
    Clin Exp Nephrol. 2021;25: 261-269
  • Miyaoka D, Tsuda A et al. Development of hyperkalemia following treatment with dapagliflozin (DAPA) in a patient with type 2 diabetes after bilateral adrenalectomy.
  • Miyaoka D, Tsuda A et al. Development of hyperkalemia following treatment with dapagliflozin (DAPA) in a patient with type 2 diabetes after bilateral adrenalectomy.
    CEN Case Rep. 2018;7: 29-33.
  • Nakatani S, Ishimura E et al. The Efficacy of Low-Density Lipoprotein Apheresis in a Patient with Drug-Resistant Minimal Change Nephrotic Syndrome: A Case Report and A Review of the Literature.
    Nephrology 2018 23:603-604.
  • Nakatani S, Ishimura E et al. Effect of corticosteroid therapy on renal pathology in IgG4-related kidney disease accompanying glomerulonephritis.
    Nephrology. 2014 19: 436-7.