池田　一雄
　Kazuo Ikeda

E-mail; ikeda@med.osaka-cu.ac.jp

研究領域：肝線維化，肝星細胞の分子生物学的研究
略歴
平成元年３月大阪市立大学医学部卒業
平成元年６月大阪市立大学医学部付属病院臨床研修医
平成３年３月同修了
平成３年４月大阪市立大学大学院医学研究科博士課程入学
平成７年３月同修了
平成７年４月大阪市立大学医学部助手（第二解剖学教室）
平成１１年４月〜平成１３年4月米国マウントサイナイ医科大学Scott L.Friedman教授（肝臓病学）のもとへ留学
平成１４年４月大阪市立大学大学院医学研究科講師（器官構築形態学；旧第二解剖学教室）
平成１６年１月同助教授
現在に至る

研究領域：肝線維化，肝星細胞の分子生物学的研究

平成元年，大阪市立大学医学部第二外科学教室（木下博明教授）に入局し，特に，肝臓外科学，肝臓病学を専攻しました。肝癌切除症例のほとんどが慢性肝炎，肝硬変を伴っており，肝線維化の増悪がなければ，再切除，再治療可能な症例が多く，予後も良好であることを知り，肝線維化のメカニズムを明らかにし，線維化を抑制する治療に寄与したいと考えるようになり，当時，本学部第二解剖学教室に赴任された金田研司教授のもとで，研究させていただくことになったのが，私の研究生活の始まりとなりました。
大学院修了後，本学部第二解剖学教室助手となり，肝臓の線維化，線維化に重要な役割を果たす肝星細胞についての研究を進めています。平成１１年４月より２年間，New York, Mount Sinai School of Medicine, Scott L. Friedman教授のもとに留学し，Receptor Tyrosine Kinase に対するhomology PCR cloningで活性化肝星細胞に発現が見られたDDR2レセプターの機能とそのシグナル伝達について研究を行いました。　興味深いことにDDR2レセプターのリガンドはコラーゲンで，コラーゲンの刺激により，レセプターがリン酸化されて，Src, Shc が結合することを見出しました。また，このシグナルにより，細胞増殖が亢進し，さらに，Matrix Metalloprotease-2の発現が亢進することも明らかにしました。　現在も共同研究を継続し，さらに，DDR2レセプターシグナルによる生物学機能解析を進めています。
最近，肝線維化の抑制，すなわち，治療を目指した研究も行っており，血管新生抑制剤（TNP470）による動物モデルでの線維化抑制の効果を発見しましたが，これが，TNP470 による肝星細胞増殖抑制効果によるものであることを明らかにしました。現在，線維化抑制遺伝子を星細胞に選択的に発現させる組換えアデノウイルスを作製して，動物実験での肝線維化遺伝子治療に取り組んでいます。
細胞外基質の産生などの線維芽様細胞としての性質以外に肝星細胞は，毛細血管の周皮細胞としての役割，ビタミンA貯留といった様々な機能を有する細胞でもあります。臨床的に重要な病態である肝硬変時にみられる門脈圧亢進の原因のひとつは，肝内血管抵抗の上昇と考えられ，星細胞の類洞壁での周皮細胞としての収縮能力が，門脈圧の制御にどのように関与しているのか，今後とも検討を続けていきたいと考えています。
また，活性化した星細胞はその胞体内に脂肪滴を有さなくなり，これによって，肝硬変，肝癌症例における肝内のビタミンA関連物質は著しく低下していることが知られています。そして，肝内ビタミンA貯蔵低下が肝細胞癌を誘発することも報告されています。なぜ，ビタミンA貯蔵低下により肝癌が誘発されるようになるのか，それよりも以前に，なぜ，肝星細胞にのみ，ビタミンAが，多量に貯蔵されるのか。ポストゲノム時代を迎へ，肝星細胞に関する細胞生物学もますます広がりを見せています。今後も，臨床･治療に結びつく肝星細胞の基礎研究にアプローチしていきたいと考えています。

最近の業績
1: Kinoshita K, Iimuro Y, Otogawa K, Saika S, Inagaki Y, Nakajima Y, Kawada N, Fujimoto J, Friedman LS, Ikeda K. Adenovirus-mediated expression of BMP-7 suppresses the development of liver fibrosis in rats.
Gut. 2006 Nov 24; [Epub ahead of print]

2: Otogawa K, Kinoshita K, Fujii H, Sakabe M, Shiga R, Nakatani K, Ikeda K, Nakajima Y, Ikura Y, Ueda M, Arakawa T, Hato F, Kawada N. Erythrophagocytosis by liver macrophages (Kupffer cells) promotes oxidative stress, inflammation, and fibrosis in a rabbit model of steatohepatitis: implications for the pathogenesis of human nonalcoholic steatohepatitis.
Am J Pathol. 2007 Mar;170(3):967-80.

3: Sakata H, Sakabe M, Matsui H, Kawada N, Nakatani K, Ikeda K, Yamagishi T, Nakajima Y. Rho kinase inhibitor Y27632 affects initial heart myofibrillogenesis in cultured chick blastoderm.
Dev Dyn. 2007 Feb;236(2):461-72.

4: El-Karef A, Kaito M, Tanaka H, Ikeda K, Nishioka T, Fujita N, Inada H, Adachi Y, Kawada N, Nakajima Y, Imanaka-Yoshida K, Yoshida T. Expression of large tenascin-C splice variants by hepatic stellate cells/myofibroblasts in chronic hepatitis C.
J Hepatol. 2007 Apr;46(4):664-73.

5: Sugawara K, Tsuruta D, Kobayashi H, Ikeda K, Hopkinson SB, Jones JC, Ishii M. Spatial and temporal control of laminin-332 (5) and -511 (10) expression during induction of anagen hair growth.
J Histochem Cytochem. 2007 Jan;55(1):43-55.

6: Kinoshita K, Iimuro Y, Fujimoto J, Inagaki Y, Namikawa K, Kiyama H, Nakajima Y, Otogawa K, Kawada N, Friedman SL, Ikeda K. Targeted and regulable expression of transgenes in hepatic stellate cells and myofibroblasts in culture and in vivo using an adenoviral Cre/loxP system to antagonise hepatic fibrosis.
Gut. 2007 Mar;56(3):396-404.

7: Kitano A, Saika S, Yamanaka O, Reinach PS, Ikeda K, Okada Y, Shirai K, Ohnishi Y. Genipin suppression of fibrogenic behaviors of the alpha-TN4 lens epithelial cell line.
J Cataract Refract Surg. 2006 Oct;32(10):1727-35.

8: Matsui H, Sakabe M, Sakata H, Nakatani K, Ikeda K, Fukui M, Ando K, Yamagishi T, Nakajima Y. Heart myofibrillogenesis occurs in isolated chick posterior blastoderm: a culture model.
Acta Histochem Cytochem. 2006 Oct 30;39(5):139-44.

9: Kitano A, Saika S, Yamanaka O, Ikeda K, Reinach PS, Nakajima Y, Okada Y, Shirai K, Ohnishi Y. Genipin suppresses subconjunctival fibroblast migration, proliferation and myofibroblast transdifferentiation.
Ophthalmic Res. 2006;38(6):355-60.

10: Yamanaka O, Ikeda K, Saika S, Miyazaki K, Ooshima A, Ohnishi Y. Gene transfer of Smad7 modulates injury-induced conjunctival wound healing in mice.
Mol Vis. 2006 Aug 1;12:841-51.

11: Yamanaka O, Saika S, Ikeda K, Miyazaki K, Ohnishi Y, Ooshima A. Interleukin-7 modulates extracellular matrix production and TGF-beta signaling in cultured human subconjunctival fibroblasts.
Curr Eye Res. 2006 Jun;31(6):491-9.

12: Saika S, Ikeda K, Yamanaka O, Flanders KC, Okada Y, Miyamoto T, Kitano A, Ooshima A, Nakajima Y, Ohnishi Y, Kao WW. Loss of tumor necrosis factor alpha potentiates transforming growth factor beta-mediated pathogenic tissue response during wound healing.
Am J Pathol. 2006 Jun;168(6):1848-60.

13: Nakatani K, Tanaka H, Ikeda K, Sakabe M, Kadoya H, Seki S, Kaneda K, Nakajima Y.  Expression of NCAM in activated portal fibroblasts during regeneration of the rat liver after partial hepatectomy.
Arch Histol Cytol. 2006 Mar;69(1):61-72.

14: Wang YQ, Luk JM, Chu AC, Ikeda K, Man K, Kaneda K, Fan ST. TNP-470 blockage of VEGF synthesis is dependent on MAPK/COX-2 signaling pathway in PDGF-BB-activated hepatic stellate cells.
Biochem Biophys Res Commun. 2006 Mar 3;341(1):239-44.

15: Sakabe M, Ikeda K, Nakatani K, Kawada N, Imanaka-Yoshida K, Yoshida T, Yamagishi T, Nakajima Y. Rho kinases regulate endothelial invasion and migration during valvuloseptal endocardial cushion tissue formation.
Dev Dyn. 2006 Jan;235(1):94-104.

16: Izumi N, Mizuguchi S, Inagaki Y, Saika S, Kawada N, Nakajima Y, Inoue K, Suehiro S, Friedman SL, Ikeda K. BMP-7 opposes TGF-beta1-mediated collagen induction in mouse pulmonary myofibroblasts through Id2.
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006 Jan;290(1):L120-6.

17: Saika S, Ikeda K, Yamanaka O, Flanders KC, Ohnishi Y, Nakajima Y, Muragaki Y, Ooshima A. Adenoviral gene transfer of BMP-7, Id2, or Id3 suppresses injury-induced epithelial-to-mesenchymal transition of lens epithelium in mice.
Am J Physiol Cell Physiol. 2006 Jan;290(1):C282-9.

18: Inagaki Y, Kushida M, Higashi K, Itoh J, Higashiyama R, Hong YY, Kawada N, Namikawa K, Kiyama H, Bou-Gharios G, Watanabe T, Okazaki I, Ikeda K. Cell type-specific intervention of transforming growth factor beta/Smad signaling suppresses collagen gene expression and hepatic fibrosis in mice.
Gastroenterology. 2005 Jul;129(1):259-68.

19: Matsui H, Ikeda K, Nakatani K, Sakabe M, Yamagishi T, Nakanishi T, Nakajima Y. Induction of initial cardiomyocyte alpha-actin--smooth muscle alpha-actin--in cultured avian pregastrula epiblast: a role for nodal and BMP antagonist.
Dev Dyn. 2005 Aug;233(4):1419-29.

20: Saika S, Yamanaka O, Ikeda K, Kim-Mitsuyama S, Flanders KC, Yoo J, Roberts AB, Nishikawa-Ishida I, Ohnishi Y, Muragaki Y, Ooshima A. Inhibition of p38MAP kinase suppresses fibrotic reaction of retinal pigment epithelial cells.
Lab Invest. 2005 Jul;85(7):838-50.

21: Saika S, Ikeda K, Yamanaka O, Miyamoto T, Ohnishi Y, Sato M, Muragaki Y, Ooshima A, Nakajima Y, Kao WW, Flanders KC, Roberts AB. Expression of Smad7 in mouse eyes accelerates healing of corneal tissue after exposure to alkali.
Am J Pathol. 2005 May;166(5):1405-18.

22: Saika S, Miyamoto T, Yamanaka O, Kato T, Ohnishi Y, Flanders KC, Ikeda K, Nakajima Y, Kao WW, Sato M, Muragaki Y, Ooshima A. Therapeutic effect of topical administration of SN50, an inhibitor of nuclear factor-kappaB, in treatment of corneal alkali burns in mice.
Am J Pathol. 2005 May;166(5):1393-403.

23: Saika S, Ikeda K, Yamanaka O, Flanders KC, Nakajima Y, Miyamoto T, Ohnishi Y, Kao WW, Muragaki Y, Ooshima A. Therapeutic effects of adenoviral gene transfer of bone morphogenic protein-7 on a corneal alkali injury model in mice.
Lab Invest. 2005 Apr;85(4):474-86.

24: Yamamoto S, Okuda T, Yamasaki K, Tanaka H, Kubo S, Takemura S, Ikeda K, Minamiyama Y, Hirohashi K, Suehiro S. FK778 and FK506 combination therapy to control acute rejection after rat liver allotransplantation.
Transplantation. 2004 Dec 15;78(11):1618-25.

25: Saika S, Ikeda K, Yamanaka O, Sato M, Muragaki Y, Ohnishi Y, Ooshima A, Nakajima Y, Namikawa K, Kiyama H, Flanders KC, Roberts AB. Transient adenoviral gene transfer of Smad7 prevents injury-induced epithelial-mesenchymal transition of lens epithelium in mice.
Lab Invest. 2004 Oct;84(10):1259-70.

26: Matsui H, Ikeda K, Nakajima Y, Horikawa S, Imanishi Y, Kawada N. Sulfur-containing amino acids attenuate the development of liver fibrosis in rats through down-regulation of stellate cell activation.
J Hepatol. 2004 Jun;40(6):917-25.

27: Wang YQ, Luk JM, Ikeda K, Man K, Chu AC, Kaneda K, Fan ST. Regulatory role of vHL/HIF-1alpha in hypoxia-induced VEGF production in hepatic stellate cells.
Biochem Biophys Res Commun. 2004 Apr 30;317(2):358-62.

28: Fujii H, Seki S, Nakatani K, Ikeda K, Ikemoto M, Nakajima Y, Arakawa T, Kaneda K. Localization of lymphocyte apoptosis in murine lymphoid tissues after stimulation of natural killer T cells with alpha-galactosylceramide.
Arch Histol Cytol. 2003 Dec;66(5):397-406.

29: Uyama N, Shimahara Y, Okuyama H, Kawada N, Kamo S, Ikeda K, Yamaoka Y.   Carbenoxolone inhibits DNA synthesis and collagen gene expression in rat hepatic stellate cells in culture.
J Hepatol. 2003 Nov;39(5):749-55.

30: Inagaki Y, Nemoto T, Kushida M, Sheng Y, Higashi K, Ikeda K, Kawada N, Shirasaki F, Takehara K, Sugiyama K, Fujii M, Yamauchi H, Nakao A, de Crombrugghe B, Watanabe T, Okazaki I.  Interferon alfa down-regulates collagen gene transcription and suppresses experimental hepatic fibrosis in mice.
Hepatology. 2003 Oct;38(4):890-9.

31: Kobayashi S, Seki S, Kawada N, Morikawa H, Nakatani K, Uyama N, Ikeda K, Nakajima Y, Arakawa T, Kaneda K. Apoptosis of T cells in the hepatic fibrotic tissue of the rat: a possible inducing role of hepatic myofibroblast-like cells.
Cell Tissue Res. 2003 Mar;311(3):353-64.

32: Maeda N, Kawada N, Seki S, Arakawa T, Ikeda K, Iwao H, Okuyama H, Hirabayashi J, Kasai K, Yoshizato K. Stimulation of proliferation of rat hepatic stellate cells by galectin-1 and galectin-3 through different intracellular signaling pathways.
J Biol Chem. 2003 May 23;278(21):18938-44.

33: Sato EF, Higashino M, Ikeda K, Wake R, Matsuo M, Utsumi K, Inoue M. Oxidative stress-induced cell death of human oral neutrophils.
Am J Physiol Cell Physiol. 2003 Apr;284(4):C1048-53