大阪市立大学附属病院 小児科・新生児科
 

小児科・新生児科トップ研究・活動

神経グループ 代謝グループ 糖尿病グループ 腎グループ 内分泌グループ
血液、腫瘍グループ 新生児グループ 循環器グループ アレルギーグループ 療養環境グループ
消化器グループ ウイルス感染症グループ      
 
研究と活動の概要
 

神経グループ:

臨床研究
1) 小児てんかんの臨床的研究:長年にわたり小児てんかんの原因や薬物治療についての研究をしています。学校行事への参加などの患児のQOL向上に関係する研究にも力を入れています。
2)脳磁図(MEG)の臨床応用に関する研究:脳磁図(MEG)は、脳神経細胞の活動による生じる微細な磁場を測定、解析することで脳機能を非侵襲的に調べることができます。脳神経外科や横河電機と共同で全般性の発作波を呈するWest症候群やCSWSの病態解析に応用するなどの研究を行ってきました。
3)ダウン症の早期療育と発達に関する研究:ダウン症候群の早期療育は我が国でも大阪養護教育振興会と共同で早期から取り組んできました。療育の妨げとなる合併症の診断・治療に関する研究も進めてきました。

今までに行ってきた基礎研究

1)新生児ラット脳における痙攣重積の及ぼす影響に関する研究  (1,199KB)

新生児、小児と成人の脳では、けいれん重積の起こしやすさやその後の反応に違いがあります。ラットを使った免疫組織学的研究により、その差異を明らかにしてけいれん重積後の脳障害の起こり方やその予防のための研究を進めています。

2)SSPEの臨床的ならびにウイルス学的研究  (676KB)

亜急性硬化性全脳炎(SSPE)は麻疹の遅発性ウイルスの感染症です。7人の患者さんの治療経験に基づく臨床的な研究に加えて、神経ウイルス学教室と共同で、SSPEウイルスを分離(大阪1〜5株)し、遺伝子解析や発症実験による発症機序の解明を進めてきました。

3)幼若ラットキンドリングモデルよる研究

幼若ラットキンドリングモデルを作成し、第一生理学教室と共同でさまざまな研究をしてきました。

現在進行形中研究

4)ムンプスウイルスをはじめとした中枢神経感染症における髄膜炎重傷化の病態に関する研究

5)拡散テンソル画像など神経放射線学的手法を用いた発達障害の研究

社会的活動
1)医療的ケアのシステム整備に関する活動:障害をもつ患者さんが教育を受けるために必要な医療的ケアのシステムを整えるために大阪府医師会の委員会に参加して、マニュアルやビデオ、医療的ケア人形の作成に関わってきました。

学会・研究会
毎年2回、大阪市立大学において、「小児神経フォーラムインアベノ」を開催し、若い先生方が小児神経学を勉強する場としています。また、グループのメンバーは、日本小児神経学会近畿地方会、日本てんかん学会近畿地方会、大阪小児てんかん研究会、大阪小児神経懇話会、阪神小児神経筋疾患懇話会、大阪てんかん研究会などの幹事、運営委員として近畿・大阪での小児神経分野の知識の普及に努力しています。

 

代謝グループ:

アミノ酸代謝異常症、糖代謝異常症、リピドーシスやムコ多糖症のライソゾーム病など幅広く先天性代謝異常症の診断、治療と研究を行っています。

(1) フェニルケトン尿症に関する研究  (351KB)

 フェニルケトン尿症の診断と治療中でも、フェニルアラニン水酸化酵素の遺伝子解析と安定同位体を用いたin vivo PAH活性を中心とした研究を行っています。遺伝子変異が酵素活性に及ぼす影響や補酵素であるテトラヒドロビオプテリンが酵素活性に及ぼす影響を研究しています。

(2) ビオプテリン代謝に関する研究
 上記の補酵素であるテトラヒドロビオプテリン(BH4)の合成に関わる代謝の異常でもフェニルケトン尿症と同様の症状を呈してきます。そのひとつのグアノシン三リン酸(GTP)シクロヒドロラーゼI(GTPCH; EC3.5.4.16)欠損症(OMIM 233910)について、瀬川病との関連から遺伝子解析を中心とした研究を行っています。また、瀬川病以外にセピアプテリン還元酵素(SR; EC 1.1.1.153)欠損症(OMIM 182125)という神経疾患が高フェニルアラニン血症を伴わないビオプテリン代謝異常症として報告されるようになり、この遺伝子異常の解析も行っています。このほか、BH4は一酸化窒素合成酵素(NOS)の補酵素として重要な役割を果たしていることに着目し、新生児虚血性低酸素脳症などの成因に関する研究から、高血圧症、妊娠中毒症などの研究も行っています。

(3)アンモニア代謝・糖代謝に関する研究(高インスリン高アンモニア血症)  (613KB)

高インスリン高アンモニア血症という疾患についての病態解明を行っています。これは、グルタミン酸脱水素酵素の遺伝子異常によって起こることが明らかになりました。患者検体の遺伝子解析を始めとし、培養細胞を用いてどの様なメカニズムでインスリン分泌が刺激されるかを解明しました。さらに、患者と同じ遺伝子変異を持つトランスジェニックマウスを作成して、in vivoでのメカニズムを解明しようとしています。

(4)ライソゾーム病の脳障害の治療法に関する実験研究  (12KB)

 ライソゾーム病は、全身臓器の細胞のライソゾーム内に非代謝産物が蓄積して症状を呈してきます。脳や骨以外の症状については、外来性の酵素を血管内に投与する、あるいは正常な酵素を産生する臓器(一般には骨髄細胞)の移植により症状を改善することができます。しかし、脳については、血液脳関門の存在からこれらの方法では症状を改善することができず、多くの研究者が研究を行っているところです。当教室では、動物モデル(ノックアウトマウス)を用いて、遺伝子治療や細胞移植の再生医療の技術を利用した治療研究を行っています。

(5)ムコ多糖症の酵素補充療法および造血幹細胞移植の効果に関する臨床研究  (68KB)

当科は、ムコ多糖症について日本一の症例数を有しています。1980年代末よりムコ多糖症の治療法として造血幹細胞移植が普及し、さらに最近は酵素補充療法が開発され、治療法は目覚しく進展しました。酵素補充療法の中核病院として、当科で経過観察中の症例について酵素補充療法および造血幹細胞移植の効果を比較しつつ臨床研究を行っています。

このような研究以外にも、先天性代謝異常症の患者会「PKU親の会」や「日本ムコ多糖症親の会」のサポートを行っています。
また、「近畿先天代謝異常症研究会」の事務局として知識の普及に努めています。

 

糖尿病グループ:

一色 玄前教授の時代に小児糖尿病の外来を関西で始めて開設されて以来、
我々糖尿病グループは、研究と臨床ともに大きく発展し続けています。

グループのメンバーは
一色 玄前教授(四天王寺悲田院)、青野繁雄Dr、青野真由実Dr(寺田町こども診療所)、新平鎮博Dr(大阪市保健所)、今井龍也(大阪市保健所)、木村佳代Dr(木村医院)、門谷真二(西宮市立中央病院)、東出 崇・橋本友美(はぐはぐキッズクリニック)、広瀬正和(若草第一病院)、稲田 浩(大阪市保健所)、川村智行・柏原米男(大学)、渡辺香織(修士院生)

研究 以下のような研究を行っております。
1.1型糖尿病発症機序に関する研究

1型糖尿病の発症に関連する、HLAの同定(準備中です)

発症時患者末梢血中のTリンパ球の自己抗原への反応性に関する研究(準備中です)

1型糖尿病患者の制御性Tリンパ球の役割に関する研究(準備中です)

2.疫学的研究

1型糖尿病、2型糖尿病の発症率、有病率の疫学的研究→(準備中です)

1型糖尿病の長期合併症に関する疫学的研究→(準備中です)

3.膵β細胞移植に関する動物実験

4.1型糖尿病のインスリン療法に関する臨床研究

基礎-追加インスリン療法における基礎インスリンの使用法に関する研究→(準備中です)

インスリンポンプ療法の設定法に関する研究→(準備中です)

カーボカウント法に関する研究  (187KB)

5.糖尿病患者の心理的要因に関する研究

動機付け面接に関する研究
臨床
1型糖尿病患者は、現在330名が通院しておられます。そのうち約半数の160名がインスリンポンプ療法です。 質・量ともに本邦随一であると自負しています。我々独自の患者会大阪杉の子会と近畿つぼみの会をどちらも後援しており、キャンプ(サマーキャンプ、スキーキャンプ)や勉強会などを積極的に行っております。
小児期発症2型糖尿病の支援ネットワークを大阪医大小児科と共同で立ち上げました。小児科から内科、産科まで広範囲の分野における、医学的、社会的・心理的な面でのサポート体制を構築するべく活動しております。

 

腎グループ:

山田 浩Dr、藤丸季可Dr(大阪市立総合医療センター)、村上城子Dr、瀬戸真澄Dr(済生会千里病院)、上田博章Dr(大学)、川村智行(大学)が臨床・研究の両面で協力して活動しています。

代表的な疾患別に我々の活動内容を紹介します。
1) ネフローゼ症候群
 ステロイド反応は良くても頻回再発やステロイド依存性を示す患者さんがたくさんおられます。ステロイド作用である成長障害もこのような薬剤の適応の一つになってきています。シクロスポリンのエマルジョン製剤であるネオーラルによって効果が安定しました。また最近では、ミゾリビン(ブレディニン)の用量を増量することで副作用が少なく十分な効果が得られることが分かり長期緩解の得られる症例が増えています。
また、ネフローゼの患者会「ソラマメの会」も立ち上げ、毎年の交流会を継続しております。ホームページを立ち上げましたので全国から問い合わせも入るようになりました。

2) 慢性糸球体腎炎
 積極的に腎生検を行い組織診断に従った治療方針を決定しています。 IgA腎炎にはカクテル療法を積極的に行い、特に最近では紫斑病性腎炎に対するパルス・ウロキナーゼ療法が良好な結果を示しています。また最近では、扁桃摘出パルス療法も積極的に取り入れています。

3) 尿路感染症、尿路奇形
 尿路感染でみつかる尿路異常について、膀胱造影や腎盂造影、造影CT、レノグラム、シンチグラムなどを行い、泌尿器科、外科のDrと相談の上、治療・管理を続けています。

4) 慢性腎不全
 腹膜透析をもちいた透析管理中の患者が常に数人おられますが、腎移植を受ける患者さんが増えて来ました。これまでに、5名以上の方が腎移植を受け経過良好で過ごしておられます。

 

内分泌グループ:

1.臨床的研究
(1)現在、疾患データベースの構築を進行中です(もちろん、個人情報の取り扱いには充分留意しております〜念のため)。これによって各種内分泌疾患の臨床疫学的な検討が容易になるものと考えられます。
(2)低身長の心理的影響、逆に養育環境の発育に与える影響について、医学的のみならず、学際的アプローチによる検討をすすめています。
(3)下垂体機能不全、肥満、副腎皮質過形成などの疾患における副腎ステロイドホルモンの活性化酵素である11βhydroxysteroid dehydrogenaseのin vitroでの活性測定を行い有用な臨床的知見が得られました。
(4)種々の難治性疾患、希少疾患の臨床的検討、遺伝子検索、およびその発現実験を行ってきました。


2.基礎的研究
当グループでは伝統的に成長軟骨細胞の培養系を用いて種々のホルモン(甲状腺ホルモン、性ホルモン、レプチンなど)の作用を検討し、成長の細胞生物学的メカニズムについて研究を進めてきました。今後もアディポサイトカインの作用や、遺伝子発現の検討を進めていきたいと考えています。

3.社会的活動、学会活動
伸びのび会(低身長)やひまわりの会(ターナー症)などの患者会活動への協力の他、教育、行政分野との連携を積極的に行っています。また、大阪の5大学2センターによる大阪小児内分泌勉強会の運営を始めとして、近畿小児内分泌研究会、発育異常研究会、こどもの成長を考える大阪フォーラム、ターナーネットワークなどの地域活動に重要な役割を果たしています。本年度の日本小児内分泌学会には7つの演題(糖尿病関連2題を含む)

 

血液、腫瘍グループ:

血液、腫瘍グループは疾患の性質上ほとんどが病棟で過ごすことになります。現在はまとまった研究はしていませんが、基礎の教室との連携で大学院生は白血球の機能についての研究をおこなっています。臨床的には、末梢血幹細胞移植療法を近畿圏でも最も早く1991年に導入し、現在約200回の採取を行いました。さらに当院で最初のAlloの骨髄移植を施行しました。2000年以降の造血幹細胞移植での死亡数は5名で、すべて移植後6ヶ月以降原病の再発で、移植関連死亡は0です。現在JPLSG(Japan pediatric leukemia lymphoma study groupe)に属していて臨床試験に参加しています。臨床試験は、医学的な課題に対して科学的に回答を出すために行われる実験的な医療であり、EBMのエビデンスの創出に当たる重要な試験です。ここで悪性リンパ腫の次期プロトコールの作成などにも参加しています。

 

新生児グループ:

新生児専門医の研修指定施設で年間十数例以上の超・極低出生体重児をはじめ未熟児、病的新生児の治療を行っています。
研究では、

1)日本に数台しかないmicro PETを用いた新生児仮死のイメージングの研究

2)培養細胞を用いた新生児の慢性肺疾患と細胞増殖因子の治療研究  (17KB)

3)胎児・新生児の発達病態学に関する研究
4)合成酵素の補酵素であるビオプテリンとHIE(低酸素虚血性脳症)に関する研究

などで成果を上げています。臨床のみ,研究のみでなく,研究が臨床に結びつく研究を目指しています。

 

循環器グループ:

(担当:若原:準備中)

 

アレルギーグループ:

(担当:新宅:準備中)

 

療養環境グループ:

 小児療養環境研究とは、小児慢性疾患患児の療養生活を支える環境すべてを研究対象とし、家族関係・教育・福祉・医療経済・病院運営や経営に関するあらゆるテーマを扱います。療養環境研究では、研究と実践を表裏一体ですすめる「アクション・リサーチ」という社会工学的方法論を導入しています。
 実践的には、病院の良質(QC)医療委員会の方針の下、院内各部署と協力体制を確立して事業を行っています(「療養環境プロジェクト」)。理論的には、小児科学や小児保健など医学的分野に加えて、社会学・心理学・社会心理学・教育学・人類学・経済学・哲学などの社会科学/人文科学分野の知見を融合させ、新しい研究方法と成果を模索しています。  現在の研究テーマとコラボレーションしている機関・団体は、下記の通りです。

(1)慢性疾患児に対する特別支援教育に関する研究
=>独立行政法人国立特別支援教育総合研究所
(2)慢性疾患患児の入院環境整備に関する研究
=>良質(QC)医療委員会ボランティア活動作業部会(当院)
(3)医療機関における芸術活動の意義に関する研究
=>大阪市立大学都市研究プラザ(URP)
=>船場アートカフェ
=>アートミーツケア学会
(4)小児がん患児(特に白血病・リンパ腫)のQOL向上を目指した治療戦略と心理社会的問題低減を目指した長期フォローアップ
=>日本小児白血病研究会(JACLS)QOL小委員会
=>日本小児白血病リンパ腫研究グループ(JPLSG)長期フォローアップ委員会
(5)小児の緩和ケアに関する研究

 

消化器グループ:

消化器グループでは、 小児の肝臓・消化管疾患の病態生理の解明、新規診断・予防・治療法の開発を目的に、以下のような研究プロジェクトを推進しています。

1)粘膜免疫学を基盤とした発達期の腸管免疫機構の解明、消化管粘膜を中心とした粘膜疾患(炎症性疾患・感染症)の新規予防・治療法の開発。臍帯血を利用した新生児の自然免疫機構の解明。
臍帯血を利用した新生児の自然免疫研究
<研究業績>
1. Nohmi K, Tokuhara D*, et al. Zymosan Induces Immune Responses comparable with those of adults in Monocytes, dendritic cell, and Monocyte-derived dendritic cells from cord blood. Journal of Pediatrics. 2015;167:155-62. (* Corresponding author)
2. Tokuhara D, et al. Specific Expression of Apolipoprotein A-IV in the Follicle-Associated Epithelium of the Small Intestine. Dig DIs Sci. 2014;59:2682-2692.
3. Tokuhara D, et al. Rice-based oral antibody fragment prophylaxis and therapy against rotavirus infection. J Clin Invest. 2013;123:3829-38.
4. Tokuhara D, et al. Secretory IgA-mediated protection against V.cholerae and heat-labile enterotoxin-producing enterotoxigenic E.coli by rice-based vaccine. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:8794-9 →本研究で開発した米型経口ワクチンは現在ヒトへの臨床試験が行われています。

2)カプセル内視鏡を用いた小児の消化管疾患の診断
2006年に日本で初めて小児に対するカプセル内視鏡検査の臨床研究を初めて以降、安全で効果的なカプセル内視鏡検査の確立・普及に努めています。クローン病などによる腸管狭窄が存在する場合、カプセル内視鏡が滞留を起こして外科的に摘出しなければならない場合がありますので、パテンシーカプセルという溶解型のカプセルを事前に飲み込んでいただく事で、腸管狭窄の有無を事前に把握し、安全にカプセル内視鏡検査を実施する検査体制をとっています。これまでに100件近い検査実績があります。
カプセル内視鏡を用いた小児の消化管疾患の診断
<研究業績>
Tokuhara D, et al.Wireless capsule endoscopy in pediatric patients: the first series from Japan. J Gastroenterol. 2010;45:683-91

3) 小児の肝疾患に対する診断・治療効果評価システムの確立
先天性門脈大循環シャントの経過評価における直腸門脈シンチの有用性を世界で初めて報告してまいりました。また、肝生検をおこなわず痛みを伴わずに肝線維化と肝脂肪蓄積量を評価できるフィブロスキャンを日本で初めて小児医療に取り入れ、肥満小児では脂肪肝の頻度が高く、肝線維化のリスクが高いことを初めて明らかにしました。現在、フォンタン術後患者など肝線維化が問題となる状況において非侵襲的に肝合併症を評価するべく、フィブロスキャンの有用性を追究しております。
フィブロスキャン
<研究業績>
1. Cho Y, Tokuhara D*, et al. Transient elastography-based liver profiles in a hospital-based pediatric population in Japan. PLOS ONE. 2015:10:e0137239. (*Corresponding author)
2. Cho Y, Tokuhara D*, et al. Role of per-rectal portal scintigraphy in long-term follow-up of congenital portosystemic shunt. Pediatr Res. 2014;75:658-662. (*Corresponding author)
3. Cho Y, et al. A case of hepatic focal nodular hyperplasia with congenital portosystemic shunt. Pediatr Int. 2014;56:e102-e105

 

 

ウイルス感染症グループ:

 発達小児医学教室では平成6年より神経グループとウイルス学教室と連携して麻疹ウイルスの中枢神経感染症(亜急性硬化性全脳炎のウイルス学的性状解析)、下痢症ウイルスの神経合併症(ノロウイルス感染にともなう痙攣)などの研究を行ってきました。 これらの実績を元に我々はウイルス学教室、大阪市立環境科学研究所、関連病院の先生方と連携をとりながら、今後は麻疹やムンプスなど神経指向性のあるウイルスに関してウイルス学的神経病原性の解析をはじめ宿主重症化因子の検討を行っていきたいと考えています。また、中枢神経感染にとどまらず気道ウイルス感染症も含めた幅広い臨床研究を進めていき、感染症関連の各種学会や研究会に積極的に参加・発表していきたいと思います。

2010-11年学会発表

1) 瀬戸俊之、柏原米男、谷本和哉、小倉 壽
市立柏原病院における新型インフルエンザ症例の検討
第23回 近畿小児科学会 2010年3月14日(滋賀)
2) 谷本和哉、柏原米男、瀬戸俊之、松田美貴、手塚健志、天道正成、西屋克己、高川健
猫ひっかき病の女児例
第113回 日本小児科学会学術集会 2010年4月23日(岩手)
3) 瀬戸俊之
小児の腹部疾患(感染症を中心に)
第4回 市立柏原病院市民公開講座 2010年5月1日(大阪)
4) 二宮英一、谷本和哉、瀬戸俊之
ムンプス髄膜炎が遷延した基礎疾患を有する一例
第43回 中河内小児科談話会 2010年6月12日(大阪)
5) 谷本和哉、二宮英一、瀬戸俊之
2週間以上発熱が持続したパルボウイルスB19感染症疑いの1歳例
第44回 中河内小児科談話会 2010年12月11日(大阪)
6) 瀬戸俊之,二宮英一 ,谷本和哉 ,小倉 壽 ,新宅治夫
重症・遷延化したムンプスウイルス関連髄膜炎の一卵性双生児例
第53回日本小児神経学会学術集会 2011年5月26−28日(横浜)

大阪市立大学 医学部附属病院 小児科・新生児科