われわれの研究対象は難治癌です。近年の医学発展により癌の治療成績が向上してきました。しかし一方で、依然予後不良な「難治性の癌」があります。難治癌は、増殖進展が急速で高頻度に転移するため根治手術が困難で、その治療成績向上には新しい治療法の開発が必要です。われわれは難治癌の病態を分子生物学的に解明し、さらにその機序に立脚した分子標的治療法を開発するトランスレーショナルリサーチ（基礎データーを臨床応用する研究）を行っています。具体的には、「難治性がん」のスキルス胃癌、膵癌、食道癌、トリプルネガティブ乳癌を主な対象として、７つの研究プロジェクト�@食道癌研究、�A上皮−間葉系移行（EMT）研究、�B膵癌分子標的治療開研究、�C癌幹細胞（Cancer Stem Cell）研究、�D化学療法感受性マーカーの探索、�Eプロテオーム解析、�F脂質系シグナル解析が進行しています（下記詳細）。近い将来、難治癌の分子生物学的知見に基づいた新規治療薬を開発し、難治癌の治療成績を向上させたいと考えています。現在、大学院生を中心として研究が行われていますが、修士課程のプログラムがあります。我々の研究に興味ある学生の方は是非お立ち寄りください。

老年腫瘍病態学講座　担当
八代正和　准教授　（2011年7月１日）

1．食道癌研究グループ [グループリーダー：久保尚士]
食道扁平上皮癌に対する化学療法の効果予測の検討：食道癌は難治癌の一つとされています。5FUとCDDPを用いた術前・術後の化学療法により生存率や再発率が改善されてきました。しかしながら術前化学療法の奏効率は40〜50％程度と、過半数が無効です。効果のある患者にとっては腫瘍縮小や微小転移抑制、術後再発率減少などの利点があるが、効果のない患者にとっては結果的に不必要な治療を受けたこととなり、手術時期の遅延や、副作用による生活の質の低下をきたすことがあります。このような無効例を少なくするには、化学療法施行前に効果を予測することが必要になります。われわれは、化学療法の効果予測の研究を行っています。化学療法前と後の食道癌組織を用いて奏功例と無効例を比較することで、抗癌剤効果を分子生物学的に予測する研究を行っています。具体的には、MSIやLOH、k-ras変異やp53変異、5FU代謝関連酵素（TS・DPD・TP)、アポトーシス関連蛋白 (Caspase3, BAX, Fasなど)、抗癌剤耐性蛋白（MDR1・MRP1)、ABC Transporter 発現などを検討しています。（文責　久保）

2. 上皮-間葉系移行（EMT）研究グループ [グループリーダー：松岡順子]
EMTの機序とその阻害剤の開発： ＥＭＴ（epithelial-mesenchymal transition）とは、上皮細胞が間葉系細胞様に形態や性状を変化させる現象で，癌においては浸潤や転移など悪性度に関与します。ＴＧＦβ、Ｓｎａｉｌ、ＳｌｕｇなどE-cadherinを制御する因子がＥＭＴに影響するとされています。さらに，細胞間tight junctionのＺＯ-１，ＺＯ-２などの上皮性蛋白や，フィブロネクチン，α-ＳＭＡ，ビメンチンといった間葉系蛋白もＥＭＴに関与しています。これまでの研究により、スキルス胃癌細胞は低酸素環境下でＥＭＴをきたすことを明らかにしてきました。低酸素環境下におけるEMTではTGFβおよびTGFβ receptorの発現上昇を認めることより，現在、低酸素環境下でのEMTにおいてもTGFβが関与していると考え研究を進めています。ＴＧＦβreceptoｒ阻害剤が低酸素環境下のＥＭＴを抑制することを確認できたため，低酸素により誘導される癌悪性化治療としてＴＧＦβreceptoｒ阻害剤の有用性の検討を進めています。（文責：松岡）

3. 膵癌分子標的治療開発グループ [グループ リーダー：平川俊基]
膵癌細胞の新規分子標的治療法の検討：現在、臨床の場では、癌細胞の増殖進展に関与する分子を直接制御する分子標的治療が盛んに行われるようになってきています。大腸癌、乳癌、腎癌などで分子標的治療は良好な成績をおさめており、新しい癌治療法となっています。一方、難治癌である膵癌には臨床的に認可された分子標的治療薬はまだないのが実状です。膵癌は高頻度に転移し予後不良であり有効な治療薬が必要ですが、現在行われているS-1やGemicitabineなどの化学療法では満足する治療成績には至っていません。新規の治療法開発が急務と考えます。我々は膵癌の増殖・浸潤・転移に関与する増殖因子受容体IGF1R（insulin-like growth factor 1 receptor）に注目しています。IGF1Rが発現している膵癌細胞は予後が悪いことが明らかにし、膵癌細胞のIGF1Rシグナルを標的とした治療法開発を行っています。（文責：平川）

4．癌幹細胞（Cancer Stem Cell）研究グループ 　[グループ リーダー：長谷川毅]
癌幹細胞の特性解析とその抑制剤の開発：幹細胞は自己複製能と多分化能の両方をあわせもつ細胞とされています。腫瘍細胞にも、この自己複製と多分化能をもち腫瘍形成や転移再発の根源となる細胞として、癌幹細胞の存在が推察されています。さらに、癌幹細胞周囲微小環境にニッチ細胞が存在し、癌幹細胞性の維持や転移再発に影響していると考えられます。現在われわれは、これら癌幹細胞とニッチ線維芽細胞の相互作用を解明し、その機序に基づいて、癌難治性の根源である癌幹細胞に対する分子標的治療法開発の研究を進めています。（文責：長谷川）

5．乳癌研究グループ [グループ リーダー：青松直撥]
乳癌術前化学療法感受性マーカーの探索およびトリプルネガティブ乳癌の分子標的治療法の開発：乳癌の術前化学療法（Neoadjuvant chemotherapy：NAC）は予後を改善することから、有効な治療法の一つとされています。しかし、化学療法は全ての乳癌症例に有効なわけではなく、できれば化学療法施行前に有効な症例と無効な症例を判別することが必要なのですが、今のところ化学療法感受性を予測できる信頼性の高いマーカーは乳癌では同定されていないのが実状です。このような現状をもとに、われわれの研究室では，化学療法施行前に感受性予測可能な新規バイオマーカーを探索しています。その結果，接着分子、低酸素で誘導酵素、癌幹細胞マーカーなどであるE-cadherin，carbonic anhydrase9，CD133が，感受性マーカーの候補であることがわかってきました。現在これらのマーカーの臨床応用の可能性を検討中です。また，難治性乳癌であるトリプルネガティブ乳癌の分子標的治療法の開発も行っています。（文責：青松）

6．プロテオーム解析グループ [グループ リーダー：森崎珠実]
低酸素耐性や転移に関与する癌関連蛋白の解析：プロテオーム（proteome）とは蛋白質（protein）とゲノム（genome）を組み合わせた造語であり、ゲノムが一個の生物の持つ全ての遺伝情報を指すのに対し、プロテオームは、細胞内で発現している（発現する可能性をもつ）全蛋白質を意味します。癌はゲノム異常の蓄積が原因となっていることは明らかですが、ゲノム情報がどのように最終的にプロテオームに翻訳されて機能しているのかは十分には解明されていません。プロテオーム解析は、蛋白質に翻訳された後のリン酸化などの修飾過程やその機能解明にも有用です。我々は、プロテオーム解析を用いて、難治癌の特徴である低酸素耐性、転移能獲得、抗癌剤・放射線耐性に関わる蛋白を同定・機能解析することで、網羅的に難治癌の病態を解明することを目指しています。（文責：森崎）

7．脂質系シグナル解析グループ [グループ リーダー：福岡達成]
腫瘍の増殖進展に関与する脂質系シグナルの解析と分子標的治療薬の探索：プロスタグランジン(prostaglandin, PG)はリン脂質由来の生理活性物質で、受容体を介して生理機能を発揮します。PG合成酵素の一つであるCOX (Cyclooxygenase)を阻害する非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs)は大腸癌頻度を低下させることから、PGが癌の発生や増殖進展に関与することが推察されています。なかでもPGE2はアポトーシス抑制や血管新生作用により腫瘍増殖を促進に影響すると考えられていますが、その研究は比較的少なく、この分野からの分子標的治療薬は未開発な状況です。われわれはPGを含めた脂質系シグナルが癌細胞や周囲微小環境にどのように影響するかを検討し、PGシグナルの制御による難治癌に対する新規分子標的治療薬の開発を目指して研究を行っています。（文責：福岡）