皮膚病態学
- Dermatology

基本情報

学域名	感覚・運動機能医学講座　皮膚病態学 (英語表記)Dermatology
代表者	教授鶴田　大輔 - Daisuke Tsuruta
場所	学舎 11階
連絡先	TEL：06-6645-3826 MAIL：dtsuruta@med.osaka-cu.ac.jp
ホームページ	http://www.med.osaka-cu.ac.jp/Derma/
概要	当講座は2013年に開設50周年を迎えました。これまでに同門の先生方が残された知見を深めるだけでなく、全く新規の診断法や治療法の開発にも力を注いでいます。すべての皮膚疾患を対象に診断、治療、研究を行っておりますが、特に水疱症、白斑症、アレルギー性疾患、悪性腫瘍、乾癬、脱毛症にエキスパートがいます。　研究面では、大きく分けて4つの研究グループが中心になって活動しており、いずれの研究グループも各分野における先進的な課題に取り組み、将来的な臨床への応用を目標に精力的に研究を行っております。具体的には（１）自己免疫性水疱症の病態解明と治療法の開発、（２）白皮症・白斑の病態解明と治療法の開発、（３）発毛のメカニズムに関しての研究および新規脱毛治療薬、発毛促進剤の開発、（４）光線力学療法 (PDT)による感染症治療の研究　を行っております。さらには内因性の神経内分泌機構が難治性のアレルギー性疾患や乾癬の病態にどのように関与しているかの研究も開始しています。　上述した臨床に直結する研究を行うことにより、病態解明だけでなく、その研究成果に基づいた難治性皮膚疾患に対する新規治療法や診断法を開発し、少しでも患者さまの診断、治療に貢献することをモットーとしています。

教育方針

学部教育

医学部生講義（M4）：皮膚の構造、機能、検査など一般的な知識から、各皮膚疾患に至るまでの講義を10回に分けて行っています。
また臨床実習では、実際に外来および病棟での診察の見学を行い、講義で身に付けた知識を実際の臨床の場で実践し、応用できるような機会ができるだけ多くなるように心がけています。

臨床教育（研修医の育成）

当講座では、皮膚科学の十分な知識・技術をもち、標準的な医療を提供できる医師を育成し、患者様から、真に信頼される医師を育成することを目標としています。その一環として専門医の育成にも重点を置いています。専門医取得に必要な学会発表や論文作成の手助けとなるように、上級医によるチューター制を医局内で導入しております。さらに、専門医試験のための勉強会も行っております。
ただ、専門医育成以外にも、若手医師の育成のための勉強会（皮膚科分野の基本的知識取得のための勉強会、皮膚疾患理解のための勉強会、皮膚病理カンファレンス）も積極的に行っており、バランスのとれた医師の育成を目指しております。

研究指導

現在、8人の大学院生が医学博士号の取得を目指して、それぞれのプロジェクトでの研究を行っております。研究成果を海外の学会で発表して当講座の研究を世界にアピールすることも重要であると考えています。その成果もあり、当講座は日本国内のみならず海外の大学との共同研究も活発に行っています。
また、学位取得後も希望があれば、国内、海外問わず留学し、研究マインドをさらに深めることも可能です。留学は単に研究のみならず、より視野の広い臨床医となるためにも重要な機会であると考えており、当講座ではそのチャンスがあれば積極的に勧めています。当講座からは過去にアメリカ合衆国、ドイツ、イギリスの研究室に留学生を輩出しており、今現在もこれらの施設とは連絡を取り合っており、今後も有力な留学先として考えています。

研究について

概要

研究に関しては、
（１）患者様のニーズをまず考えた研究を行う
（２）現在治療可能ではない疾患の治療法を開発する
（３）現在病気のメカニズムが解明されていない疾患のメカニズムを解明する
をモットーに行うことを基本としています。
また国内、海外を問わず、他の大学、施設や企業との共同研究を積極的に行い、難治性皮膚疾患に対する新規治療薬や診断法の開発などに焦点を当て、特許申請なども意欲的に行っていく予定です。

教室を代表する業績

水疱性類天疱瘡の新たな発症機序を解明

Bullous pemphigoid IgG induces BP180 internalization via a macropinocytic pathway. Hiroyasu S, et al. Am J Pathol 2013

難治性皮膚感染症の新たな治療方針を提案

Photodynamic therapy using systemic administration of 5-aminolevulinic acid and a 410-nm wavelength light-emitting diode for methicillin-resistant Staphylococcus aureus-infected ulcers in mice. Morimoto K, et al. PLoS One 2014

主な研究内容

現在の主な研究テーマ

自己免疫性水疱症の病態解明と治療法の開発

概要	自己免疫性水疱症、中でも水疱性類天疱瘡と粘膜類天疱瘡の発症機序の解明が現在の大きなテーマです。また自己免疫性水疱症で侵される分子群の遺伝子異常、表皮水疱症の研究も行なっています。これらの疾患では「ヘミデスモゾーム」あるいは「フォーカルコンタクト」という表皮真皮境界部に存在する分子が、「自己抗体」で破壊されたり、「遺伝子異常」によってその構造異常が起こった結果、体の様々な部位で水疱が形成される疾患です。　これらの分子は相互に機能し合い、表皮の恒常性を保っていることを、我々は過去に報告しました。現在は、表皮角化細胞の中にGFP結合ヘミデスモゾームタンパク分子やフォーカルコンタクトタンパク分子を遺伝子導入して、これらの分子の動態を患者自己抗体の存在下、非存在下にLive cell imagingで解明する研究を行っております。最近の研究で非補体経路という新規水疱性類天疱瘡と粘膜類天疱瘡の発症機序を解明することができました。

概要

　自己免疫性水疱症、中でも水疱性類天疱瘡と粘膜類天疱瘡の発症機序の解明が現在の大きなテーマです。また自己免疫性水疱症で侵される分子群の遺伝子異常、表皮水疱症の研究も行なっています。これらの疾患では「ヘミデスモゾーム」あるいは「フォーカルコンタクト」という表皮真皮境界部に存在する分子が、「自己抗体」で破壊されたり、「遺伝子異常」によってその構造異常が起こった結果、体の様々な部位で水疱が形成される疾患です。
　これらの分子は相互に機能し合い、表皮の恒常性を保っていることを、我々は過去に報告しました。現在は、表皮角化細胞の中にGFP結合ヘミデスモゾームタンパク分子やフォーカルコンタクトタンパク分子を遺伝子導入して、これらの分子の動態を患者自己抗体の存在下、非存在下にLive cell imagingで解明する研究を行っております。最近の研究で非補体経路という新規水疱性類天疱瘡と粘膜類天疱瘡の発症機序を解明することができました。

表皮基底膜構成分子から見た発毛のメカニズムの解析

概要	毛はその一本一本が毛周期（hair cycle）というサイクルにしたがって、毛が伸長する成長期、退縮する退縮期、成長が止まった状態である休止期を繰り返す、非常にユニークな臓器です。一度休止期を迎えた毛は、また成長期に入り伸長していくというダイナミックな動きを何度も繰り返します。このダイナミックな動きを制御する分子として、我々はラミニン-332、と-511が重要であることを発見し、報告しました。これらの分子は表皮と真皮の境界部に存在する基底膜を構成し、ヒトの皮膚構造を正常に保つのに重要な役割を担っていますが、その発現をコントロールするメカニズムに関しては、まだ解明されていません。もしこの2つのラミニンの発現を薬剤等で自由にコントロールすることができれば、我々は毛の成長もコントロールすることが出来るのではと考えております。これらに関して現在研究中です。

概要

　毛はその一本一本が毛周期（hair cycle）というサイクルにしたがって、毛が伸長する成長期、退縮する退縮期、成長が止まった状態である休止期を繰り返す、非常にユニークな臓器です。一度休止期を迎えた毛は、また成長期に入り伸長していくというダイナミックな動きを何度も繰り返します。このダイナミックな動きを制御する分子として、我々はラミニン-332、と-511が重要であることを発見し、報告しました。これらの分子は表皮と真皮の境界部に存在する基底膜を構成し、ヒトの皮膚構造を正常に保つのに重要な役割を担っていますが、その発現をコントロールするメカニズムに関しては、まだ解明されていません。もしこの2つのラミニンの発現を薬剤等で自由にコントロールすることができれば、我々は毛の成長もコントロールすることが出来るのではと考えております。これらに関して現在研究中です。

肥満細胞に関しての研究

概要	肥満細胞は内部にヒスタミンや様々な種類の成長因子、ケモカイン、プロテアーゼなどの物質を含んでおり、アレルギー反応などにおいて重要な役割を担う細胞です。我々は、体内に存在する（内因性）神経内分泌分子であるCRHやカンナビノイドが毛を含めた皮膚の肥満細胞の脱顆粒やその分化に影響を与える重要な因子であることを過去に報告しました。近年我々はさらにこのテーマを広げて、内因性カンナビノイドがヒトの鼻粘膜の肥満細胞も制御することを報告しました。これらの結果はヒトの体内には肥満細胞を活性化したり、逆にそれらが増えすぎたり、活性化しすぎたりしないようにする機構が備わっていることを示唆します。現在はこのメカニズムをさらに解明する研究を行うだけでなく、肥満細胞を制御する他の内因性因子に関しても研究を進めています。

概要

　肥満細胞は内部にヒスタミンや様々な種類の成長因子、ケモカイン、プロテアーゼなどの物質を含んでおり、アレルギー反応などにおいて重要な役割を担う細胞です。我々は、体内に存在する（内因性）神経内分泌分子であるCRHやカンナビノイドが毛を含めた皮膚の肥満細胞の脱顆粒やその分化に影響を与える重要な因子であることを過去に報告しました。近年我々はさらにこのテーマを広げて、内因性カンナビノイドがヒトの鼻粘膜の肥満細胞も制御することを報告しました。これらの結果はヒトの体内には肥満細胞を活性化したり、逆にそれらが増えすぎたり、活性化しすぎたりしないようにする機構が備わっていることを示唆します。現在はこのメカニズムをさらに解明する研究を行うだけでなく、肥満細胞を制御する他の内因性因子に関しても研究を進めています。

眼皮膚白皮症の病態解析と治療にむけた研究

概要	眼皮膚白皮症の1型であるOCA1A型はチロシナーゼ遺伝子異常により、メラニン合成が認められない疾患です。同疾患では白髪および、重症の視力障害がよく知られています。いくつかのミスセンス変異がチロシナーゼ遺伝子に起こっていることが分かっていますが、その結果チロシナーゼ蛋白がmisfoldingを起こしていることが知られています。misfoldingを起こしたチロシナーゼはメラノソームに輸送されることができず、小胞体にとどまっていることがわかっています。　　最近Gaucher病などのリソゾーム病で、ケミカルシャペロン療法が試みられつつあります。ケミカルシャペロンは、小胞体内でのmisfolding をおこした変異タンパク質を正常蛋白と同じようにfoldingさせる働きをする小さな化合物です。我々はいくつかのケミカルシャペロン効果を有するとされる候補化合物がメラニン合成を復活させることが出来るかどうかについての基礎実験を行っています。

概要

　眼皮膚白皮症の1型であるOCA1A型はチロシナーゼ遺伝子異常により、メラニン合成が認められない疾患です。同疾患では白髪および、重症の視力障害がよく知られています。いくつかのミスセンス変異がチロシナーゼ遺伝子に起こっていることが分かっていますが、その結果チロシナーゼ蛋白がmisfoldingを起こしていることが知られています。misfoldingを起こしたチロシナーゼはメラノソームに輸送されることができず、小胞体にとどまっていることがわかっています。　
　最近Gaucher病などのリソゾーム病で、ケミカルシャペロン療法が試みられつつあります。ケミカルシャペロンは、小胞体内でのmisfolding をおこした変異タンパク質を正常蛋白と同じようにfoldingさせる働きをする小さな化合物です。我々はいくつかのケミカルシャペロン効果を有するとされる候補化合物がメラニン合成を復活させることが出来るかどうかについての基礎実験を行っています。

光線力学療法 (PDT)による感染症治療の研究

概要	皮膚潰瘍や全身熱傷などでは、創部にMRSAが感染し、感染のコントロールが不良な場合、敗血症となり死亡する可能性もあります。通常の細菌感染は抗生物質の投与などでコントロールが可能ですが、MRSAは多剤耐性を獲得しており、通常の抗生物質は効果がありません。現在、MRSAに有効な抗生物質が日本には数種類ありますが、乱用すればその抗生物質に対する耐性をMRSAがさらに獲得する可能性があるため、使用には十分な注意が必要な状況です。これらの問題を解決するために、我々は光線力学療法 (PDT)で感染症を治療することを目標に研究を行っています。PDTとは、生体内に光感受性物質を注入し、標的となる生体組織に、ある特定の波長の光を照射して光感受性物質から活性酸素を生じさせることで、癌や感染症などの病巣を治療する術式全般のことを示します。細菌に対して抗生物質とは全く異なった機序で殺菌するので、耐性菌は生じないとされています。我々は近年この方法を用いて実際にMRSA感染症を治癒することができることをマウスを用いて証明しました。PDTを用いた治療法が他の感染症にも応用できるのかの研究を現在行っております。

概要

　皮膚潰瘍や全身熱傷などでは、創部にMRSAが感染し、感染のコントロールが不良な場合、敗血症となり死亡する可能性もあります。通常の細菌感染は抗生物質の投与などでコントロールが可能ですが、MRSAは多剤耐性を獲得しており、通常の抗生物質は効果がありません。現在、MRSAに有効な抗生物質が日本には数種類ありますが、乱用すればその抗生物質に対する耐性をMRSAがさらに獲得する可能性があるため、使用には十分な注意が必要な状況です。これらの問題を解決するために、我々は光線力学療法 (PDT)で感染症を治療することを目標に研究を行っています。PDTとは、生体内に光感受性物質を注入し、標的となる生体組織に、ある特定の波長の光を照射して光感受性物質から活性酸素を生じさせることで、癌や感染症などの病巣を治療する術式全般のことを示します。細菌に対して抗生物質とは全く異なった機序で殺菌するので、耐性菌は生じないとされています。我々は近年この方法を用いて実際にMRSA感染症を治癒することができることをマウスを用いて証明しました。PDTを用いた治療法が他の感染症にも応用できるのかの研究を現在行っております。

臨床への取り組み

テーマ１の研究で水疱性類天疱瘡と粘膜類天疱瘡の初期発症機序にMacropinocytotic endocytosisというものが関与することを見出しました。このため、これを制御する薬剤開発に取り組みたいと思います。
テーマ２からラミニン−511を誘導することによる新規発毛メカニズムと治療薬を開発できると思います。
テーマ３からカンナビノイド系を制御することによる新規かゆみ治療を提案できると思います。
テーマ４から難治性白皮症のブレークスルーとなる治療を提案できると思います。
テーマ５はすでに臨床応用に向けた準備を始めております。